基于COMPASSION-15研究，2024年9月30日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了康方生物独立自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗注射液（开坦尼®）联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者的一线治疗适应症。该适应症的获批为我国晚期胃癌患者提供了新的一线治疗方案，为更多初治晚期胃癌患者带来更长生存的希望。 特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院朱正纲教授为我们深入解析卡度尼利单抗一线胃癌全人群适应症的获批意义，以及这一突破如何引领胃癌精准治疗进入全新纪元。
1.卡度尼利的PD-1/CTLA-4双抗设计在多种癌症中展示了良好效果，您如何评价其在胃癌患者中的表现？
卡度尼利单抗是一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物，是中国首个获批的双特异性抗体新药，也是全球首个肿瘤免疫治疗双抗新药，具有国际领先地位。该药物通过三大机制发挥作用：首先，作为双特异性抗体，卡度尼利单抗能够同时阻断PD-1和CTLA-4两个免疫检查点通路；其次，它能够通过多途径恢复肿瘤微环境的免疫正常化。安全性方面，卡度尼利单抗的深度Fc改构和特有的向瘤间富集效应进一步增强了其治疗潜力。
卡度尼利单抗是一种创新的PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物，能够同时作用于PD-1和CTLA-4信号通路，从而实现一箭双雕的效果。具体而言，PD-1抑制剂主要通过解除T细胞的疲劳状态，恢复其识别和攻击肿瘤细胞的能力，而CTLA-4抑制剂则促进T细胞的活化和增殖，增强免疫反应。可以用“松刹车”和“踩油门”来形象地比较这两种机制：PD-1抑制剂如同松刹车，而CTLA-4抑制剂则像踩油门。这种双重作用机制使得卡度尼利单抗在不同PD-L1表达水平的患者中均能发挥良好疗效，比单独使用PD-1单抗更为有效，因为高PD-L1表达的患者并不多见，通常PD-L1 CPS>5的患者相对较少，而单独使用PD-1或PD-L1单抗的疗效可能有限。
通过最新的COMPASSION-15研究，我们进一步了解到PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗在一线治疗晚期胃癌中的疗效。该研究证实，卡度尼利单抗联合XELOX方案在晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的一线治疗中具有显著疗效。研究表明，卡度尼利单抗联合化疗能够有效治疗原本PD-L1表达较低的患者，且治疗效果显著。该研究共入组610例患者，卡度尼利单抗组的总生存期（OS）达到15个月，而单纯化疗组仅为10个月，且具有显著统计学差异。在无进展生存期（PFS）方面，卡度尼利单抗联合治疗组为7个月，而对照组为5.3个月。在客观缓解率（ORR）方面，卡度尼利单抗联合化疗组为65.2%，而对照组为48.9%。
这项研究为我们提供了重要的临床提示：卡度尼利单抗作为双特异性抗体，能够填补过去PD-L1低表达或阴性患者在一线免疫治疗中的空白，帮助这些患者同样获得良好的治疗效果，显著降低CPS<5患者的死亡风险。
2.随着卡度尼利胃癌一线适应症的获批，您认为这一进展对未来胃癌治疗的精准化和个体化趋势有何积极推动作用？
胃癌是一种高度异质性的肿瘤，绝大多数患者的肿瘤标志物，尤其是与免疫治疗相关的生物标志物的表达普遍较低，特别是PD-L1蛋白的表达，通常通过CPS（癌组织PD-L1表达评分）来评估，这些患者的CPS水平相对较低。因此，传统免疫治疗在这些患者中的疗效有限。然而，卡度尼利单抗上市后，通过临床应用，我们已看到较为可喜的治疗效果，尤其对这些CPS表达较低的患者，带来了良好的疗效，进一步丰富了胃癌免疫治疗的手段，并提升了治疗效果。
卡度尼利单抗的PD-1/CTLA-4双抗机制的“协同效应”提高了免疫系统对肿瘤的攻击力，同时降低了单一通路依赖的局限性，使得更多患者能够得到有效治疗，推动胃癌治疗的个体化和精准化实践。
此外，卡度尼利单抗的应用拓展了对PD-L1 CPS、MSI状态、肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物的研究，为今后通过生物标志物筛选患者提供了实践基础，有助于开发更精确的胃癌分层诊疗方案。
因此，卡度尼利单抗被认为是免疫治疗2.0的代表性药物，为胃癌免疫治疗的个体化和精准化带来新的思路。通过不断完善和优化治疗方案，有望应用于不同胃癌亚型，特别是在克服耐药性方面展现较好的潜力。
3.在精准化治疗时代，您认为未来药物联合的研究应朝哪些方向发展？特别是在您即将进行的卡度尼利单抗与claudin18.2单抗联合研究中，您预期会面临哪些创新与挑战？
现在正处于免疫治疗的新时代。展望未来，对于不同类型的肿瘤，尤其是那些肿瘤异质性较强的恶性肿瘤，我们需要更加深入地了解肿瘤的生物学行为。目前，我们更多依赖生物标志物的检测或分子分型方法，通过这些手段，可以区分不同类型和不同生物学行为的肿瘤，从而实现更加精准、针对性的治疗。对于多靶点肿瘤来说，需要通过不同靶点的药物进行联合治疗。例如，现在开展的抗claudin18.2的ADC药物与卡度尼利单抗结合化疗的联合使用，就是基于这一思路，通过多靶点联合治疗，希望能够为通过精准筛选的患者带来更好的治疗效果。因此，设计完善的临床试验方案至关重要，只有在方案实施前，能够精准筛选出具有这些靶点的患者，才能开展针对性的治疗。我相信，如果能够做到这一点，治疗效果将会进一步提高。随着精准医学的发展，未来的研究应基于患者的基因组特征、肿瘤微环境和生物标志物，制定个体化的药物组合策略。同时，采用适应性设计和平台试验等创新方法来评估多种药物组合的疗效和安全性，使研究能够灵活应对临床环境的变化。
此外，联合治疗可能会引发新的副作用或加重现有的副作用，因此需要建立有效的监测机制和管理方案，以确保患者的安全。特别是在针对特定亚型和特定生物学行为的患者时，研究设计需要克服招募或入组过程中的一些难题。我们需要确保样本具有代表性，确保入组的患者符合入组标准。这不仅需要统计学专家的精确配合，还需要组织更强大的团队，包括研究生和中青年医生共同协作，以推动相关工作的发展。
